Kháng sinh
UnderCon icon.svg Mục từ này chưa được bình duyệt và có thể cần sự giúp đỡ của bạn để hoàn thiện.
Thử nghiệm độ nhạy cảm của Staphylococcus aureus với kháng sinh bằng phương pháp khuếch tán đĩa Kirby-Bauer – kháng sinh khuếch tán từ đĩa chứa kháng sinh và ức chế sự sinh trưởng của S. aureus, tạo ra vùng ức chế.

Kháng sinh là một loại chất kháng khuẩn hoạt động chống lại vi khuẩn và là loại chất kháng khuẩn quan trọng nhất dùng trong đối phó nhiễm khuẩn. Các thuốc kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong điều trị và phòng ngừa nhiễm khuẩn.[1][2] Chúng có thể tiêu diệt hoặc cản trở vi khuẩn sinh trưởng. Một số lượng kháng sinh hữu hạn còn có khả năng chống nguyên sinh vật.[3][4] Kháng sinh không có tác dụng chống lại virus gây các bệnh ví dụ như cảm lạnh hay cúm,[5] thuốc ức chế virus được gọi là thuốc chống virus hoặc kháng virus chứ không phải kháng sinh.

Đôi khi, thuật ngữ kháng sinh được sử dụng rộng rãi để nói đến mọi chất dùng để chống vi sinh vật, nhưng trong cách dùng y tế thông thường, kháng sinh (như penicillin) là loại được sản xuất tự nhiên (bởi một vi sinh vật chống vi sinh vật khác), trong khi kháng khuẩn không phải kháng sinh (như sulfonamide và antiseptic) là tổng hợp hoàn toàn. Tuy nhiên, cả hai loại đều có chung mục tiêu là giết hoặc ngăn chặn vi sinh vật sinh trưởng và cả hai đều nằm trong hóa trị liệu kháng khuẩn. Các chất kháng khuẩn bao gồm thuốc sát khuẩn, xà phòng kháng khuẩn, chất tẩy hóa học; trong khi kháng sinh là loại kháng khuẩn quan trọng dùng chuyên biệt hơn trong y khoa[6] và đôi khi trong thức ăn chăn nuôi.

Con người đã sử dụng kháng sinh từ thời cổ đại. Nhiều nền văn minh đã vận dụng bánh mì mốc, hiệu ứng có lợi của nó được nhắc đến nhiều từ Ai Cập, Trung Hoa, Serbia, Hy Lạp, La Mã cổ đại. John Parkinson (1567–1650) là người đầu tiên ghi chép trực tiếp việc sử dụng mốc để trị nhiễm trùng. Kháng sinh đã cách mạng hóa y học trong thế kỷ 20. Alexander Fleming (1881–1955) khám phá ra penicillin ngày nay vào năm 1928 và nó đã chứng tỏ lợi ích lớn lao với việc được sử dụng rộng rãi trong thời chiến. Tuy nhiên, tính hiệu quả và dễ tiếp cận của kháng sinh cũng dẫn đến hành vi lạm dụng[7] và một số vi khuẩn đã tiến hóa kháng kháng sinh.[1][8][9][10] Tổ chức Y tế Thế giới nhận định kháng kháng sinh là "mối đe dọa nghiêm trọng không còn là dự đoán cho tương lai mà nó đang xảy ra ngay lúc này ở mọi nơi trên thế giới và có tiềm năng ảnh hưởng đến bất kỳ ai ở bất kỳ độ tuổi nào, bất kỳ quốc gia nào".[11]

Sử dụng trong y tế

Kháng sinh được sử dụng để điều trị hoặc phòng ngừa nhiễm trùng[12] và đôi khi là nhiễm nguyên sinh vật (metronidazole hiệu quả trong đối phó một số lượng bệnh ký sinh). Khi một dạng truyền nhiễm bị nghi ngờ là nguyên nhân gây ra bệnh tật nhưng mầm bệnh chưa được xác minh thì người ta sẽ vận dụng liệu pháp kinh nghiệm.[13] Cụ thể là cấp phát kháng sinh phổ rộng dựa vào dấu hiệu và triệu chứng biểu hiện trong lúc chờ kết quả xét nghiệm mà có thể mất vài ngày.[12][13]

Khi vi sinh vật gây bệnh đã được biết hay xác minh, các bác sĩ sẽ khởi động liệu pháp dứt điểm mà thường bao hàm việc sử dụng kháng sinh phổ hẹp. Việc lựa chọn kháng sinh sẽ còn dựa vào chi phí. Nhận biết vi sinh vật gây bệnh là vô cùng quan trọng vì điều này có thể làm giảm chi phí và tính độc của trị liệu kháng sinh, đồng thời còn làm giảm xác suất xuất hiện sự đề kháng của vi khuẩn.[13] Kháng sinh có thể được dùng trong trường hợp viêm ruột thừa cấp tính không phức tạp để tránh phải phẫu thuật.[14]

Kháng sinh có thể được dùng như một biện pháp phòng ngừa và điều này thường hạn chế ở nhóm người nguy cơ như người có hệ miễn dịch suy yếu (đặc biệt ở các ca HIV để ngăn chặn viêm phổi), người dùng thuốc ức chế miễn dịch, bệnh nhân ung thư, và người nhận phẫu thuật.[12] Sử dụng kháng sinh trong những thủ tục phẫu thuật là để giúp ngăn ngừa nhiễm trùng từ vết mổ. Kháng sinh đóng một vai trò quan trọng trong dự phòng kháng sinh nha khoa khi chúng có thể ngăn chặn vãng khuẩn huyết và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn kéo theo. Người ta còn dùng kháng sinh để phòng nhiễm trùng ở các ca giảm bạch cầu trung tính nhất là liên hệ ung thư.[15][16]

Cung cấp

Có nhiều con đường khác nhau để cung cấp kháng sinh cho cơ thể, trong đó phổ biến nhất là đường miệng (thuốc uống). Đối với những trường hợp nặng hơn, đặc biệt là nhiễm trùng toàn thân ăn sâu, kháng sinh có thể được cấp qua đường tĩnh mạch hoặc tiêm.[1][13] Ở những địa điểm nhiễm trùng dễ dàng tiếp cận, kháng sinh có thể được cấp tại chỗ dưới dạng thuốc nhỏ mắt vào kết mạc để trị viêm kết mạc hoặc thuốc nhỏ tai cho nhiễm trùng tai và những trường hợp viêm tai ngoài cấp tính. Sử dụng tại chỗ cũng là lựa chọn điều trị cho một số tình trạng da như mụn trứng cá và viêm mô tế bào.[17] Ưu điểm của cấp kháng sinh tại chỗ là lượng kháng sinh cao và duy trì tại điểm nhiễm trùng, giảm nguy cơ độc tính và cơ thể hấp thu, tổng lượng kháng sinh cần dùng ít hơn qua đó làm giảm nguy cơ dùng sai cách.[18] Sử dụng kháng sinh tại chỗ trên những kiểu vết thương phẫu thuật nhất định giúp làm giảm rủi ro nhiễm trùng tại vị trí phẫu thuật.[19] Tuy nhiên, có một số nguyên nhân tổng quan dẫn đến lo ngại về cấp phát kháng sinh tại chỗ: hấp thu kháng sinh toàn thân phần nào có thể xảy ra, định lượng kháng sinh áp dụng khó mà chính xác, và khả năng xuất hiện phản ứng quá mẫn cục bộ hay viêm da tiếp xúc.[18] Kháng sinh được khuyến cáo cung cấp càng sớm càng tốt, đặc biệt trong nhiễm trùng đe dọa tính mạng. Nhiều khoa cấp cứu tích trữ kháng sinh vì mục đích này.[20]

Sự phổ biến

Hành vi tiêu thụ kháng sinh khác nhau nhiều giữa các nước. Theo báo cáo của WHO công bố năm 2018 sử dụng dữ liệu năm 2015 từ 65 nước, Mông Cổ có lượng tiêu thụ cao nhất với tỷ lệ 64,4 liều một ngày trên mỗi 1.000 cư dân, trong khi thấp nhất là Burundi với 4,4 liều. Amoxicillin và amoxicillin/clavulanic acid là những loại được dùng nhiều nhất.[21]

Tác dụng phụ

Người ta luôn kiểm tra mọi tác động tiêu cực của kháng sinh trước khi phê duyệt cho sử dụng lâm sàng, khi đó kháng sinh thường được đánh giá là an toàn và dung nạp tốt. Tuy nhiên, một số kháng sinh liên hệ với phạm vi rộng những tác dụng phụ bất lợi từ nhẹ cho đến rất nặng tùy vào loại kháng sinh sử dụng, vi khuẩn mục tiêu, và bản thân người bệnh.[22][23] Tác dụng phụ có thể phản ánh dược tính hoặc độc tính của kháng sinh hoặc liên quan đến phản ứng quá mẫn hay dị ứng.[4] Tác dụng bất lợi có phạm vi từ sốt và buồn nôn đến những tình trạng nghiêm trọng hơn như viêm da ánh sáng và phản vệ.[24] Thông tin an toàn của những thuốc mới thường không đầy đủ bằng những thuốc đã được sử dụng từ lâu.[22]

Tác dụng phụ thường gặp là tiêu chảy bắt nguồn từ sự xáo trộn thành phần loài trong hệ vi sinh đường ruột, điều dẫn đến hệ quả ví dụ là vi khuẩn gây bệnh như Clostridioides difficile sinh sôi quá mức.[25] Tiếp nạp lợi khuẩn trong thời gian trị liệu kháng sinh có thể giúp ngăn ngừa tiêu chảy liên quan đến kháng sinh.[26] Kháng sinh còn có thể tác động đến hệ vi sinh âm đạo và khiến những loài men của chi Candida sinh sôi thừa thãi ở vùng âm hộ-âm đạo.[27] Tác dụng phụ bổ sung có thể đến từ sự tương tác với thuốc khác, như khả năng tổn thương gân do sử dụng quinolone kết hợp corticosteroid toàn thân.[28]

Một số loại kháng sinh còn có thể làm hại ty thể, một bào quan có nguồn gốc vi khuẩn thấy ở sinh vật nhân chuẩn, bao gồm con người. Tổn thương ty thể gây kích ứng oxy hóa trong tế bào và được đề xuất là cơ chế sinh ra tác dụng phụ từ fluoroquinolone.[29] Chúng còn được biết ảnh hưởng đến lục lạp.[30]

Liên hệ với béo phì

Tiếp xúc với kháng sinh sớm trong cuộc đời có liên quan đến khối lượng cơ thể gia tăng ở người và chuột.[31] Đầu đời là giai đoạn quan trọng cho sự thiết lập hệ vi sinh đường ruột và sự phát triển trao đổi chất.[32] Chuột được áp dụng trị liệu kháng sinh liều thấp với penicillin, vancomycin, hoặc chlortetracycline có thay đổi trong năng lực trao đổi chất cùng thành phần hệ vi sinh ruột.[33] Một nghiên cứu báo cáo rằng chuột nhận penicillin liều thấp (1 μg/g trọng lượng cơ thể) gần lúc sinh và suốt quá trình cai sữa thì khối lượng cơ thể và khối lượng mỡ gia tăng, lớn nhanh hơn, và gia tăng biểu hiện gen liên quan đến sự tạo mỡ so với chuột đối chứng.[34] Ngoài ra, penicillin kết hợp với chế độ ăn nhiều chất béo còn làm tăng hàm lượng insulin lúc đói ở chuột.[34] Tuy nhiên, chưa rõ kháng sinh có gây béo phì ở người hay không. Các nghiên cứu đã tìm ra mối tương quan giữa tiếp xúc kháng sinh sớm (dưới 6 tháng) và khối lượng cơ thể gia tăng (tại 10 và 20 tháng).[35] Một nghiên cứu khác phát hiện loại kháng sinh tiếp xúc cũng quan trọng với rủi ro thừa cân cao nhất là những người tiếp nạp macrolide trong phép so sánh với penicillin và cephalosporin.[36] Vì vậy tồn tại mối quan hệ giữa tiếp xúc kháng sinh sớm trong đời và béo phì ở người nhưng đây có là quan hệ nhân quả hay không thì không rõ. Cần có sự cân nhắc giữa rủi ro này và tác dụng có lợi của điều trị chỉ định lâm sàng bằng kháng sinh ở trẻ nhỏ.[32]

Sự đề kháng

Ảnh hiển vi điện tử quét cho thấy bạch cầu trung tính người đang ăn Staphylococcus aureus kháng methicillin

Vi khuẩn trở nên đề kháng lại kháng sinh là hiện tượng phổ biến. Hiện tượng này thường phản ánh quá trình tiến hóa diễn ra trong thời gian trị liệu bằng kháng sinh. Chữa trị bằng kháng sinh có thể chọn lọc ra các chủng vi khuẩn có năng lực sinh lý hay di truyền ưu trội để sống sót qua những liều kháng sinh cao. Dưới những điều kiện nhất định, việc làm này có thể dẫn đến kết quả vi khuẩn đề kháng ưu tiên sinh trưởng, trong khi vi khuẩn nhạy cảm bị ức chế bởi thuốc.[37] Kháng sinh như penicillin và erythromycin từng có hiệu quả cao chống nhiều loài và chủng vi khuẩn nay đã trở nên kém hiệu quả hơn do sức đề kháng gia tăng của nhiều chủng vi khuẩn.[38]

Sự đề kháng có thể mang hình thức làm giảm phẩm chất dược phẩm, như vi khuẩn đất làm giảm giá trị sulfamethazine tiếp xúc với sulfamethazine qua phân lợn chứa thuốc.[39] Vi khuẩn có được tính đề kháng thường nhờ thừa hưởng[40] song còn một cách khác là chuyển gen ngang. Chuyển gen ngang dễ xảy ra hơn ở những vị trí sử dụng kháng sinh thường xuyên.[41]

Kháng kháng sinh có thể áp đặt chi phí sinh học, do đó làm giảm tính thích ứng của các chủng kháng, điều giúp hạn chế sự lây lan của vi khuẩn kháng kháng sinh (ví dụ như khi không có các chất kháng khuẩn). Tuy nhiên những đột biến bổ sung có thể bù đắp cho chi phí này và hỗ trợ vi khuẩn sinh tồn.[42]

Dữ liệu cổ sinh vật cho thấy cả kháng sinh lẫn kháng kháng sinh đều là những hợp chất và cơ chế cổ xưa.[43]

Tồn tại một số cơ chế phân tử của kháng kháng khuẩn. Kháng kháng khuẩn về bản chất có thể là một phần cấu tạo gen của chủng vi khuẩn.[44][45] Ví dụ, một mục tiêu kháng sinh có thể biến mất khỏi bộ gen vi khuẩn. Sự đề kháng thu được là kết quả từ một đột biến trong nhiễm sắc thể vi khuẩn hay việc kiếm được DNA ngoài nhiễm sắc thể.[44] Vi khuẩn sinh tính kháng đã phát triển những cơ chế đề kháng mà tỏ ra tương tự hay có thể được truyền cho những chủng kháng.[46][47] Sự lan truyền tính kháng thường xảy ra thông qua truyền đột biến dọc trong quá trình sinh trưởng và bởi tái tổ hợp di truyền DNA bằng hoán đổi gen ngang.[40] Chẳng hạn gen kháng kháng khuẩn có thể được hoán đổi giữa các loài hay các chủng vi khuẩn khác nhau qua plasmid, thứ mang những gen đề kháng này.[40][48] Plasmid mang một vài gen đề kháng khác nhau có thể trao sức đề kháng chống nhiều chất kháng khuẩn.[48] Sự đề kháng chéo trước một số chất kháng khuẩn còn có thể xảy ra khi một cơ chế đề kháng do một gen đơn mã hóa truyền tính kháng nhiều hơn một hợp chất kháng khuẩn.[48]

Các chủng và loài kháng kháng khuẩn, đôi khi được gọi là siêu khuẩn, giờ góp phần vào sự nổi lên của những căn bệnh mà từng có thời gian con người kiểm soát tốt. Ví dụ, sự xuất hiện của chủng vi khuẩn gây bệnh lao kháng những phép điều trị kháng sinh hiệu quả trước kia đã đặt ra những thách thức về liệu pháp. Mỗi năm ước tính có gần nửa triệu ca lao kháng đa thuốc mới xảy ra trên toàn thế giới.[49] NDM-1 là một enzyme mới được biết đã trao sức đề kháng một phạm vi rộng kháng sinh beta-lactam cho vi khuẩn.[50] Cục Bảo vệ Sức khỏe Vương quốc Anh phát biểu rằng "đa số vi khuẩn phân lập có enzyme NDM-1 kháng mọi kháng sinh truyền tĩnh mạch tiêu chuẩn cho điều trị nhiễm trùng nặng".[51] Vào ngày 26 tháng 5 năm 2016 một siêu khuẩn E. coli được phát hiện ở Hoa Kỳ có khả năng kháng colistin, kháng sinh "hàng phòng vệ cuối cùng".[52][53]

Lịch sử

Trước hồi đầu thế kỷ 20, chữa trị nhiễm trùng chủ yếu dựa vào y học dân gian. Con người đã mô tả những hỗn hợp có thuộc tính kháng khuẩn được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng từ hơn 2.000 năm trước.[54][43] Nhiều nền văn hóa xa xưa như Ai Cập cổ đại và Hy Lạp cổ đại sử dụng những vật liệu thực vật và mốc được lựa chọn đặc biệt để trị nhiễm trùng.[55][56] Công tác nghiên cứu xác ướp người Nubia trong thập niên 1990 đã phát hiện hàm lượng tetracycline đáng kể. Theo phỏng đoán thì tetracycline đến từ loại bia được pha chế vào thời điểm đó.[57]

Việc sử dụng kháng sinh trong y học hiện đại bắt đầu với sự khám phá kháng sinh tổng hợp có nguồn gốc từ thuốc nhuộm.[58][59][60][61][62]

Kháng sinh tổng hợp có nguồn gốc thuốc nhuộm

Arsphenamine hay còn gọi là salvarsan được Paul Ehrlich khám phá năm 1907.

Hóa trị liệu kháng sinh tổng hợp đóng vai một ngành khoa học và phát triển chất kháng khuẩn bắt đầu ở Đức với nhân vật là Paul Ehrlich vào cuối thập niên 1880.[58] Ehrlich nhận thấy những thuốc nhuộm nhất định sẽ nhuộm màu tế bào vi khuẩn, động vật, con người, trong khi số khác thì không. Tiếp theo ông đề xuất ý tưởng là có thể tạo ra những hóa chất hoạt động như thuốc chọn lọc sẽ bám vào và giết vi khuẩn mà không làm hại vật chủ người. Sau khi kiểm tra hàng trăm thuốc nhuộm chống những sinh vật khác nhau thì vào năm 1907 Ehrlich khám phá ra một loại hữu ích trong y khoa, hợp chất arsenic hữu cơ kháng khuẩn tổng hợp đầu tiên: salvarsan[58][59][60] mà nay được gọi là arsphenamine.

Paul Ehrlich và Sahachiro Hata

Sự kiện này đã báo trước kỷ nguyên chữa trị bằng chất kháng khuẩn bắt đầu với việc Alfred Bertheim và Ehrlich khám phá một loạt kháng sinh tổng hợp nguồn gốc arsenic vào năm 1907.[61][62] Ehrlich và Bertheim đã thử nghiệm những hóa chất khác nhau có nguồn gốc thuốc nhuộm để trị trypanosomiasis ở chuột và nhiễm spirochaeta ở thỏ nhưng những hợp chất ban đầu của họ quá độc. Trong khi đó Ehrlich và Sahachiro Hata, một nhà vi trùng học người Nhật Bản làm việc với Erlich để tìm thuốc chữa giang mai, đã thành công với hợp chất thứ 606 trong chuỗi thí nghiệm họ tiến hành. Vào năm 1910 Ehrlich và Hata công bố khám phá ra thứ mà họ gọi là thuốc 606 tại Hội nghị Y học Quốc tế ở Wiesbaden.[63] Công ty Hoechst bắt đầu đưa ra thị trường hợp chất dưới tên salvarsan, nay có tên arsphenamine, vào năm 1910.[63] Thuốc này được dùng để chữa giang mai trong nửa đầu thế kỷ 20. Vào năm 1908, Ehrlich nhận Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học vì những đóng góp cho miễn dịch học.[64] Hata được đề cử Giải Nobel Hóa học năm 1911 và Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 1912 và 1913.[65]

Vào năm 1932 hay 1933, một nhóm nghiên cứu do Gerhard Domagk dẫn đầu đã phát triển thuốc kháng khuẩn hoạt động trong cơ thể đầu tiên và sulfonamide đầu tiên tại những phòng thí nghiệm của IG Farben ở Đức,[62][66][60] điều giúp Domagk đoạt giải Nobel Y Sinh 1939.[67] Sulfanilamide, thuốc prontosil hoạt tính, không thể được cấp bằng sáng chế vì vốn đã được sử dụng trong ngành công nghiệp thuốc nhuộm vài năm.[66] Prontosil có hiệu quả tương đối rộng chống cầu khuẩn gram dương nhưng không chống được họ vi khuẩn đường ruột. Thành công này đã mau chóng kích thích nghiên cứu. Công cuộc khám phá và phát triển chất sulfonamide này đã mở ra kỷ nguyên của chất kháng khuẩn.[68][69]

Penicillin và những kháng sinh tự nhiên khác

Penicillin được Alexander Fleming khám phá năm 1928

Kể từ cuối thế kỷ 19, con người đã tường thuật những quan sát về việc một số vi sinh vật sinh sôi làm kìm hãm sự sinh sôi của những vi sinh vật khác. Những quan sát về tính đối kháng giữa vi sinh vật đã dẫn đến việc khám phá chất kháng khuẩn tự nhiên. Louis Pasteur nhận xét: "nếu chúng ta có thể can thiệp vào sự đối địch đã thấy giữa một số vi khuẩn thì điều đó có lẽ mang đến hy vọng lớn nhất cho trị liệu".[70]

Vào năm 1874 bác sĩ William Roberts nhận thấy những mẻ cấy Penicillium glaucum được dùng trong chế tạo một số loại phô mai xanh không biểu hiện nhiễm vi khuẩn.[71] Hai năm sau nhà vật lý John Tyndall cũng có đóng góp cho lĩnh vực này.[72] Louis Pasteur đã tiến hành nghiên cứu chỉ ra Bacillus anthracis không sinh trưởng nếu có sự hiện diện của Penicillium notatum.

Vào năm 1895 bác sĩ người Ý Vincenzo Tiberio công bố một tài liệu về năng lực kháng khuẩn của một số chiết xuất mốc.[73]

Vào năm 1897 nghiên cứu sinh Ernest Duchesne đệ trình một luận án có tựa "Đóng góp cho nghiên cứu về cạnh tranh sống còn ở vi sinh vật: sự đối kháng giữa mốc và vi khuẩn",[74] tác phẩm học thuật đầu tiên bàn đến năng lực trị liệu của mốc bắt nguồn từ hoạt tính kháng khuẩn của chúng. Trong luận án này, Duchesne đề xuất rằng vi khuẩn và mốc tham gia vào một trận chiến vĩnh hằng vì sự tồn vong. Ông quan sát thấy khuẩn E. coli bị Penicillium glaucum tiêu diệt khi cả hai sinh sôi trong cùng mẻ cấy và động vật thí nghiệm bị tiêm những liều trực khuẩn thương hàn gây tử vong cùng với Penicillium glaucum thì không nhiễm thương hàn. Không may sau khi giành học vị Duchesne đi nghĩa vụ quân sự nên không thể thực hiện thêm nghiên cứu nào.[75] Duchesne qua đời vì lao, một căn bệnh mà hiện chữa bằng kháng sinh.[75]

Tập tin:Alexander Fleming.jpg
Alexander Fleming được trao giải Nobel vì vai trò trong tiến trình khám phá ra penicillin

Vào năm 1928, Alexander Fleming công nhận sự tồn tại của penicillin, một phân tử do những loại mốc nhất định sản sinh có khả năng giết chết hoặc ngăn chặn sự sinh trưởng của những loại vi khuẩn nhất định. Trong khi làm việc với một mẻ cấy vi khuẩn gây bệnh, Fleming để ý thấy bào tử một loại mốc xanh là Penicillium chrysogenum ở một tấm cấy. Ông quan sát thấy sự hiện diện của mốc đã tiêu diệt hoặc ngăn vi khuẩn sinh sôi.[76] Fleming cho rằng mốc này phải tiết ra một chất kháng khuẩn mà ông đặt tên là penicillin vào năm 1928. Fleming tin con người có thể khai thác thuộc tính kháng khuẩn này cho hóa trị liệu. Ban đầu Fleming mô tả một số thuộc tính sinh học của nó rồi nỗ lực sử dụng một chế phẩm thô để điều trị một số dạng nhiễm trùng, tuy nhiên ông không thể tiến xa hơn nếu không có sự trợ giúp của những chuyên gia hóa học.[77][78]

Ernst Chain, Howard Florey và Edward Abraham đã tinh chế thành công penicillin G, penicillin đầu tiên vào năm 1942 nhưng nó chưa được phổ biến rộng rãi bên ngoài quân đội Đồng minh trước năm 1945. Sau này, Norman Heatley đã phát triển công nghệ chiết xuất ngược giúp tinh chế hiệu quả lượng lớn penicillin. Cấu trúc hóa học của penicillin được Abraham đề xuất lần đầu vào năm 1942[79] và được Dorothy Crowfoot Hodgkin xác minh năm 1945. Penicillin tinh chế thể hiện hoạt tính kháng khuẩn hiệu nghiệm chống một phạm vi rộng vi khuẩn và có độc tính thấp ở người. Hơn nữa, không như sulfonamide tổng hợp, hoạt tính của penicillin không bị hạn chế bởi những thành phần sinh học như mủ. Sự phát triển của penicillin đã làm vực lại mối quan tâm đến nghiên cứu những hợp chất kháng sinh có độ hiệu quả và an toàn tương tự.[80] Chain và Florey đã phát triển thành công penicillin làm thuốc điều trị, điều mà Fleming, người vô tình khám phá ra penicillin, không thể làm. Cả ba đã cùng nhau chia sẻ giải Nobel Y học năm 1945.[81]

Florey tín nhiệm Rene Dubos tiên phong tìm kiếm một cách thận trọng và có hệ thống các hợp chất kháng khuẩn mới, điều dẫn đến việc khám phá gramicidin và khôi phục nghiên cứu của Florey về penicillin.[82] Vào năm 1939, trùng thời điểm Chiến tranh thế giới thứ Hai bắt đầu, Dubos báo cáo phát hiện kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên đầu tiên là tyrothricin, một hợp chất có 20% gramicidin và 80% tyrocidine từ Bacillus brevis. Đây là một trong những kháng sinh được sản xuất thương mại đầu tiên và rất hiệu quả trong điều trị vết thương và lở loét trong Chiến tranh thế giới thứ Hai.[82] Tuy nhiên gramicidin không thể sử dụng toàn thân vì độc tính. Tyrocidine cũng tỏ ra quá độc cho sử dụng toàn thân. Các kết quả nghiên cứu thu được không được hai phe Trục và Đồng minh chia sẻ trong Thế chiến II và bị hạn chế tiếp cận trong Chiến tranh Lạnh.[83]

Cuối thế kỷ 20

Vào giữa thế kỷ 20 số lượng chất kháng sinh mới được đưa vào sử dụng trong y tế gia tăng đáng kể. Có 12 nhóm kháng sinh mới được đưa vào từ năm 1935 đến 1968. Tuy nhiên, sau đó số nhóm mới sụt giảm rõ rệt khi mà trong khoảng 1969 đến 2003 chỉ có thêm hai nhóm.[84]

Tham khảo

  1. ↑ a b c Antibiotics, NHS, ngày 5 tháng 6 năm 2014, truy cập ngày 17 tháng 1 năm 2015
  2. ↑ Factsheet for experts, European Centre for Disease Prevention and Control, lưu trữ từ nguyên tác ngày 21 tháng 12 năm 2014, truy cập ngày 21 tháng 12 năm 2014
  3. ↑ Ví dụ, metronidazole: Metronidazole, The American Society of Health-System Pharmacists, truy cập ngày 31 tháng 7 năm 2015
  4. ↑ a b Chemical Analysis of Antibiotic Residues in Food., John Wiley & Sons, Inc., 2012, tr. 1–60, ISBN 978-1-4496-1459-1
  5. ↑ ou=, c=AU; o=The State of Queensland; ou=Queensland Health (ngày 6 tháng 5 năm 2017), "Why antibiotics can't be used to treat your cold or flu", www.health.qld.gov.au (trong English), truy cập ngày 13 tháng 5 năm 2020
  6. ↑ "General Background: Antibiotic Agents", Alliance for the Prudent Use of Antibiotics, lưu trữ từ nguyên tác ngày 14 tháng 12 năm 2014, truy cập ngày 21 tháng 12 năm 2014
  7. ↑ Laxminarayan, Ramanan; Duse, Adriano; Wattal, Chand; Zaidi, Anita K M; Wertheim, Heiman F L; Sumpradit, Nithima; Vlieghe, Erika; Hara, Gabriel Levy; Gould, Ian M; Goossens, Herman; Greko, Christina; So, Anthony D; Bigdeli, Maryam; Tomson, Göran; Woodhouse, Will; Ombaka, Eva; Peralta, Arturo Quizhpe; Qamar, Farah Naz; Mir, Fatima; Kariuki, Sam; Bhutta, Zulfiqar A; Coates, Anthony; Bergstrom, Richard; Wright, Gerard D; Brown, Eric D; Cars, Otto (tháng 12 năm 2013), "Antibiotic resistance—the need for global solutions", The Lancet Infectious Diseases, 13 (12): 1057–1098, doi:10.1016/S1473-3099(13)70318-9, hdl:10161/8996, PMID 24252483
  8. ↑ Brooks, Megan (ngày 16 tháng 11 năm 2015), "Public Confused About Antibiotic Resistance, WHO Says", Medscape Multispeciality, truy cập ngày 21 tháng 11 năm 2015 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  9. ↑ Gould, K (2016), "Antibiotics: From prehistory to the present day", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 71 (3): 572–575, doi:10.1093/jac/dkv484, PMID 26851273
  10. ↑ Gualerzi, Claudio O.; Brandi, Letizia; Fabbretti, Attilio; Pon, Cynthia L. (ngày 4 tháng 12 năm 2013), Antibiotics: Targets, Mechanisms and Resistance, John Wiley & Sons, tr. 1, ISBN 978-3-527-33305-9 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  11. ↑ Antimicrobial resistance: global report on surveillance (PDF), The World Health Organization, tháng 4 năm 2014, ISBN 978-92-4-156474-8, truy cập ngày 13 tháng 6 năm 2016
  12. ↑ a b c Antibiotics Simplified., Jones & Bartlett Publishers, 2011, tr. 15–17, ISBN 978-1-4496-1459-1
  13. ↑ a b c d Leekha S, Terrell CL, Edson RS (tháng 2 năm 2011), "General principles of antimicrobial therapy", Mayo Clinic Proceedings, 86 (2): 156–67, doi:10.4065/mcp.2010.0639, PMC 3031442, PMID 21282489
  14. ↑ Rollins KE, Varadhan KK, Neal KR, Lobo DN (tháng 10 năm 2016), "Antibiotics Versus Appendicectomy for the Treatment of Uncomplicated Acute Appendicitis: An Updated Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials", World Journal of Surgery, 40 (10): 2305–18, doi:10.1007/s00268-016-3561-7, PMID 27199000, S2CID 4802473
  15. ↑ Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, Karten C, Gleason C, Hawley DK, Kuderer NM, Langston AA, Marr KA, Rolston KV, Ramsey SD (tháng 2 năm 2013), "Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline", Journal of Clinical Oncology, 31 (6): 794–810, doi:10.1200/JCO.2012.45.8661, PMID 23319691
  16. ↑ Bow EJ (tháng 7 năm 2013), "Infection in neutropenic patients with cancer", Critical Care Clinics, 29 (3): 411–41, doi:10.1016/j.ccc.2013.03.002, PMID 23830647
  17. ↑ Pangilinan R, Tice A, Tillotson G (tháng 10 năm 2009), "Topical antibiotic treatment for uncomplicated skin and skin structure infections: review of the literature", Expert Review of Anti-Infective Therapy, 7 (8): 957–65, doi:10.1586/eri.09.74, PMID 19803705, S2CID 207217730
  18. ↑ a b Lipsky BA, Hoey C (tháng 11 năm 2009), "Topical antimicrobial therapy for treating chronic wounds", Clinical Infectious Diseases, 49 (10): 1541–9, doi:10.1086/644732, PMID 19842981
  19. ↑ Heal CF, Banks JL, Lepper PD, Kontopantelis E, van Driel ML (tháng 11 năm 2016), "Topical antibiotics for preventing surgical site infection in wounds healing by primary intention", The Cochrane Database of Systematic Reviews, 11 (11): CD011426, doi:10.1002/14651858.CD011426.pub2, PMC 6465080, PMID 27819748
  20. ↑ Hung, Kevin KC; Lam, Rex PK; Lo, Ronson SL; Tenney, Justin W; Yang, Marc LC; Tai, Marcus CK; Graham, Colin A (ngày 14 tháng 11 năm 2018), "Cross-sectional study on emergency department management of sepsis", Hong Kong Medical Journal, 24 (6): 571–578, doi:10.12809/hkmj177149, PMID 30429360
  21. ↑ UK antibiotic consumption twice that of the Netherlands, WHO report finds, Pharmaceutical Journal, ngày 14 tháng 11 năm 2018, truy cập ngày 22 tháng 12 năm 2018
  22. ↑ a b Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên pmid15993671
  23. ↑ Slama, T. G.; Amin, A.; Brunton, S. A.; File Jr, T. M.; Milkovich, G.; Rodvold, K. A.; Sahm, D. F.; Varon, J.; Weiland Jr, D.; Council for Appropriate Rational Antibiotic Therapy (CARAT) (2005), "A clinician's guide to the appropriate and accurate use of antibiotics: The Council for Appropriate and Rational Antibiotic Therapy (CARAT) criteria", The American Journal of Medicine, 118 Suppl 7A (7): 1S–6S, doi:10.1016/j.amjmed.2005.05.007, PMID 15993671
  24. ↑ "Antibiotics – Side effects", NHS Choices, National Health Service (NHS), UK, ngày 6 tháng 5 năm 2014, truy cập ngày 6 tháng 2 năm 2016
  25. ↑ Antibiotic-Associated Diarrhea – All you should know, truy cập ngày 28 tháng 12 năm 2014
  26. ↑ Rodgers, Blake; Kirley, Kate; Mounsey, Anne (tháng 3 năm 2013), "Prescribing an antibiotic? Pair it with probiotics", The Journal of Family Practice, 62 (3): 148–150, ISSN 0094-3509, PMC 3601687, PMID 23520586
  27. ↑ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Pirotta and Garland
  28. ↑ Lewis T, Cook J (ngày 1 tháng 1 năm 2014), "Fluoroquinolones and tendinopathy: a guide for athletes and sports clinicians and a systematic review of the literature", Journal of Athletic Training, 49 (3): 422–7, doi:10.4085/1062-6050-49.2.09, PMC 4080593, PMID 24762232
  29. ↑ Marchant, Jo (ngày 21 tháng 3 năm 2018), "When antibiotics turn toxic", Nature, 555 (7697): 431–433, Bibcode:2018Natur.555..431M, doi:10.1038/d41586-018-03267-5
  30. ↑ Wang, X; Ryu, D; Houtkooper, RH; Auwerx, J (tháng 10 năm 2015), "Antibiotic use and abuse: a threat to mitochondria and chloroplasts with impact on research, health, and environment.", BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology, 37 (10): 1045–53, doi:10.1002/bies.201500071, PMC 4698130, PMID 26347282
  31. ↑ Ray K (tháng 11 năm 2012), "Gut microbiota: adding weight to the microbiota's role in obesity--exposure to antibiotics early in life can lead to increased adiposity", Nature Reviews. Endocrinology, 8 (11): 623, doi:10.1038/nrendo.2012.173, PMID 22965166, S2CID 1630889
  32. ↑ a b Jess T (tháng 12 năm 2014), "Microbiota, antibiotics, and obesity", The New England Journal of Medicine, 371 (26): 2526–8, doi:10.1056/NEJMcibr1409799, PMID 25539109
  33. ↑ Cho I, Yamanishi S, Cox L, Methé BA, Zavadil J, Li K, Gao Z, Mahana D, Raju K, Teitler I, Li H, Alekseyenko AV, Blaser MJ (tháng 8 năm 2012), "Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity", Nature, 488 (7413): 621–6, Bibcode:2012Natur.488..621C, doi:10.1038/nature11400, PMC 3553221, PMID 22914093
  34. ↑ a b Cox LM, Yamanishi S, Sohn J, Alekseyenko AV, Leung JM, Cho I, Kim SG, Li H, Gao Z, Mahana D, Zárate Rodriguez JG, Rogers AB, Robine N, Loke P, Blaser MJ (tháng 8 năm 2014), "Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences", Cell, 158 (4): 705–721, doi:10.1016/j.cell.2014.05.052, PMC 4134513, PMID 25126780
  35. ↑ Trasande L, Blustein J, Liu M, Corwin E, Cox LM, Blaser MJ (tháng 1 năm 2013), "Infant antibiotic exposures and early-life body mass", International Journal of Obesity, 37 (1): 16–23, doi:10.1038/ijo.2012.132, PMC 3798029, PMID 22907693
  36. ↑ Thorpe K, Staton S, Sawyer E, Pattinson C, Haden C, Smith S (tháng 7 năm 2015), "Napping, development and health from 0 to 5 years: a systematic review", Archives of Disease in Childhood, 100 (7): 615–22, doi:10.1136/archdischild-2014-307241, PMID 25691291, S2CID 24805840
  37. ↑ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Balancing the drug-resistance equation
  38. ↑ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên voanews.com
  39. ↑ Topp E, Chapman R, Devers-Lamrani M, Hartmann A, Marti R, Martin-Laurent F, Sabourin L, Scott A, Sumarah M (2013), "Accelerated Biodegradation of Veterinary Antibiotics in Agricultural Soil following Long-Term Exposure, and Isolation of a Sulfamethazine-degrading sp", Journal of Environmental Quality, 42 (1): 173–8, doi:10.2134/jeq2012.0162, PMID 23673752
  40. ↑ a b c Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Witte2004
  41. ↑ Dyer, Betsey Dexter (2003), "Chapter 9, Pathogens", A Field Guide To Bacteria, Cornell University Press, ISBN 978-0-8014-8854-2
  42. ↑ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên The biological cost of mutational antibiotic resistance: any practical conclusions?
  43. ↑ a b D'Costa VM, King CE, Kalan L, Morar M, Sung WW, Schwarz C, Froese D, Zazula G, Calmels F, Debruyne R, Golding GB, Poinar HN, Wright GD (tháng 8 năm 2011), "Antibiotic resistance is ancient", Nature, 477 (7365): 457–61, Bibcode:2011Natur.477..457D, doi:10.1038/nature10388, PMID 21881561, S2CID 4415610
  44. ↑ a b Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Alekshun2007
  45. ↑ Pawlowski AC, Wang W, Koteva K, Barton HA, McArthur AG, Wright GD (tháng 12 năm 2016), "A diverse intrinsic antibiotic resistome from a cave bacterium", Nature Communications, 7: 13803, Bibcode:2016NatCo...713803P, doi:10.1038/ncomms13803, PMC 5155152, PMID 27929110
  46. ↑ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Glycopeptide antibiotic resistance genes in glycopeptide-producing organisms
  47. ↑ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Multidrug Resistance in Bacteria
  48. ↑ a b c Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Baker2006
  49. ↑ "Health ministers to accelerate efforts against drug-resistant TB". World Health Organization (WHO).
  50. ↑ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Are you ready for a world without antibiotics?
  51. ↑ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Health Protection Report
  52. ↑ McGann P, Snesrud E, Maybank R, Corey B, Ong AC, Clifford R, Hinkle M, Whitman T, Lesho E, Schaecher KE (tháng 7 năm 2016), "Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First Report of mcr-1 in the United States", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 60 (7): 4420–1, doi:10.1128/AAC.01103-16, PMC 4914657, PMID 27230792
  53. ↑ Moyer, Melinda Wenner (ngày 27 tháng 5 năm 2016), "Dangerous New Antibiotic-Resistant Bacteria Reach U.S.", Scientific American
  54. ↑ Lindblad WJ (tháng 6 năm 2008), "Considerations for determining if a natural product is an effective wound-healing agent", The International Journal of Lower Extremity Wounds, 7 (2): 75–81, doi:10.1177/1534734608316028, PMID 18483011, S2CID 5059255
  55. ↑ Forrest RD (tháng 3 năm 1982), "Early history of wound treatment", Journal of the Royal Society of Medicine, 75 (3): 198–205, PMC 1437561, PMID 7040656
  56. ↑ Wainwright, Milton (1989), "Moulds in ancient and more recent medicine", Mycologist, 3 (1): 21–23, doi:10.1016/S0269-915X(89)80010-2 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  57. ↑ Armelagos, George (2000), "Take Two Beers and Call Me in 1,600 Years: Use of Tetracycline by Nubians and Ancient Egyptians" (PDF), Natural History (5, May): 50–53, truy cập ngày 13 tháng 3 năm 2017
  58. ↑ a b c Calderon CB, Sabundayo BP (2007). Antimicrobial Classifications: Drugs for Bugs. In Schwalbe R, Steele-Moore L, Goodwin AC. Antimicrobial Susceptibility Testing Protocols. CRC Press. Taylor & Frances group. ISBN 978-0-8247-4100-6
  59. ↑ a b Limbird LE (tháng 12 năm 2004), "The receptor concept: a continuing evolution", Molecular Interventions, 4 (6): 326–36, doi:10.1124/mi.4.6.6, PMID 15616162
  60. ↑ a b c Bosch F, Rosich L (2008), "The contributions of Paul Ehrlich to pharmacology: a tribute on the occasion of the centenary of his Nobel Prize", Pharmacology, 82 (3): 171–9, doi:10.1159/000149583, PMC 2790789, PMID 18679046
  61. ↑ a b Williams KJ (tháng 8 năm 2009), "The introduction of 'chemotherapy' using arsphenamine - the first magic bullet", Journal of the Royal Society of Medicine, 102 (8): 343–8, doi:10.1258/jrsm.2009.09k036, PMC 2726818, PMID 19679737
  62. ↑ a b c Goodman, Louis S.; Gilman, Alfred (1941), The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York: Macmillan Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  63. ↑ a b Frith, John, "Arsenic – the "Poison of Kings" and the "Saviour of Syphilis"", Journal of Military and Veterans' Health, 21 (4), truy cập ngày 31 tháng 1 năm 2017 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  64. ↑ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908", NobelPrize.org
  65. ↑ "Nomination Archive", NobelPrize.org, tháng 4 năm 2020
  66. ↑ a b Aminov RI (2010), "A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future", Frontiers in Microbiology, 1: 134, doi:10.3389/fmicb.2010.00134, PMC 3109405, PMID 21687759
  67. ↑ Physiology or Medicine 1939 – Presentation Speech, Nobel Foundation, truy cập ngày 14 tháng 1 năm 2015
  68. ↑ Wright PM, Seiple IB, Myers AG (tháng 8 năm 2014), "The evolving role of chemical synthesis in antibacterial drug discovery", Angewandte Chemie, 53 (34): 8840–69, doi:10.1002/anie.201310843, PMC 4536949, PMID 24990531
  69. ↑ Aminov RI (ngày 1 tháng 1 năm 2010), "A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future", Frontiers in Microbiology, 1: 134, doi:10.3389/fmicb.2010.00134, PMC 3109405, PMID 21687759
  70. ↑ Kingston W (tháng 6 năm 2008), "Irish contributions to the origins of antibiotics", Irish Journal of Medical Science, 177 (2): 87–92, doi:10.1007/s11845-008-0139-x, PMID 18347757, S2CID 32847260
  71. ↑ Foster W, Raoult A (tháng 12 năm 1974), "Early descriptions of antibiosis", The Journal of the Royal College of General Practitioners, 24 (149): 889–94, PMC 2157443, PMID 4618289, the first scientific observations of the antagonistic actions of various micro-organisms were made ... by William Roberts of Manchester (1874) and John Tyndall of London (1876).
  72. ↑ Foster W, Raoult A (tháng 12 năm 1974), "Early descriptions of antibiosis", The Journal of the Royal College of General Practitioners, 24 (149): 889–94, PMC 2157443, PMID 4618289, Both Roberts and Tyndall indicated that the Penicillium molds had some property or had an activity which inhibited bacterial growth.
  73. ↑ Bucci, Roberto; Gallì, Paola (ngày 11 tháng 5 năm 2012), "Public Health History Corner Vincenzo Tiberio: a misunderstood researcher", Italian Journal of Public Health (trong English), 8 (4), ISSN 1723-7815 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  74. ↑ Duchesne, Ernest (ngày 23 tháng 9 năm 2017), Duchesne's Antagonism between molds and bacteria, an English Colloquial Translation, dịch bởi Witty, Michael, ISBN 978-1-5498-1696-3 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  75. ↑ a b Straand, Jørund; Gradmann, Christoph; Simonsen, Gunnar Skov; Lindbæk, Morten (2008), International Encyclopedia of Public Health: Antibiotic Development and Resistance, Academic Press, tr. 200, truy cập ngày 31 tháng 1 năm 2017 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  76. ↑ Tan SY, Tatsumura Y (tháng 7 năm 2015), "Alexander Fleming (1881-1955): Discoverer of penicillin", Singapore Medical Journal, 56 (7): 366–7, doi:10.11622/smedj.2015105, PMC 4520913, PMID 26243971
  77. ↑ Fleming A (1980), "Classics in infectious diseases: on the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae by Alexander Fleming, Reprinted from the British Journal of Experimental Pathology 10:226-236, 1929", Reviews of Infectious Diseases, 2 (1): 129–39, doi:10.1093/clinids/2.1.129, PMC 2041430, PMID 6994200; Reprint of Krylov AK (929), "[Gastroenterologic aspects of the clinical picture of internal diseases]", Terapevticheskii Arkhiv, 63 (2): 139–41, PMID 2048009
  78. ↑ Sykes R (2001), "Penicillin: from discovery to product", Bulletin of the World Health Organization, 79 (8): 778–9, PMC 2566502, PMID 11545336
  79. ↑ Jones, David S.; Jones, John H. (ngày 1 tháng 12 năm 2014), "Sir Edward Penley Abraham CBE. 10 June 1913 – 9 May 1999", Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society (trong English), 60: 5–22, doi:10.1098/rsbm.2014.0002, ISSN 0080-4606 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  80. ↑ Florey HW (tháng 11 năm 1945), "Use of Micro-organisms for Therapeutic Purposes", British Medical Journal, 2 (4427): 635–42, doi:10.1136/bmj.2.4427.635, PMC 2060276, PMID 20786386
  81. ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945, The Nobel Prize Organization, truy cập ngày 13 tháng 1 năm 2018
  82. ↑ a b Van Epps HL (tháng 2 năm 2006), "René Dubos: unearthing antibiotics", The Journal of Experimental Medicine, 203 (2): 259, doi:10.1084/jem.2032fta, PMC 2118194, PMID 16528813
  83. ↑ Capocci M (ngày 1 tháng 1 năm 2014), "Cold drugs. Circulation, production and intelligence of antibiotics in post-WWII years", Medicina Nei Secoli, 26 (2): 401–21, PMID 26054208
  84. ↑ Conly, Jm; Johnston, Bl (2005), "Where are all the new antibiotics? The new antibiotic paradox", Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology (trong English), 16 (3): 159–160, doi:10.1155/2005/892058, ISSN 1712-9532, PMC 2095020, PMID 18159536
Lấy từ “https://bktt.vn/index.php?title=Kháng_sinh&oldid=13514”