Kháng sinh
UnderCon icon.svg Mục từ này chưa được bình duyệt và có thể cần sự giúp đỡ của bạn để hoàn thiện.
Thử nghiệm độ nhạy cảm của Staphylococcus aureus với kháng sinh bằng phương pháp khuếch tán đĩa Kirby-Bauer – kháng sinh khuếch tán từ đĩa chứa kháng sinh và ức chế sự sinh trưởng của S. aureus, tạo ra vùng ức chế.

Kháng sinh là một loại chất kháng khuẩn hoạt động chống lại vi khuẩn và là loại chất kháng khuẩn quan trọng nhất dùng trong đối phó nhiễm khuẩn. Các thuốc kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong điều trị và phòng ngừa nhiễm khuẩn.[1][2] Chúng có thể tiêu diệt hoặc cản trở vi khuẩn sinh trưởng. Một số lượng kháng sinh hữu hạn còn có khả năng chống nguyên sinh vật.[3][4] Kháng sinh không có tác dụng chống lại virus gây các bệnh ví dụ như cảm lạnh hay cúm,[5] thuốc ức chế virus được gọi là thuốc chống virus hoặc kháng virus chứ không phải kháng sinh.

Đôi khi, thuật ngữ kháng sinh được sử dụng rộng rãi để nói đến mọi chất dùng để chống vi sinh vật, nhưng trong cách dùng y tế thông thường, kháng sinh (như penicillin) là loại được sản xuất tự nhiên (bởi một vi sinh vật chống vi sinh vật khác), trong khi kháng khuẩn không phải kháng sinh (như sulfonamideantiseptic) là tổng hợp hoàn toàn. Tuy nhiên, cả hai loại đều có chung mục tiêu là giết hoặc ngăn chặn vi sinh vật sinh trưởng và cả hai đều nằm trong hóa trị liệu kháng khuẩn. Các chất kháng khuẩn bao gồm thuốc sát khuẩn, xà phòng kháng khuẩn, chất tẩy hóa học; trong khi kháng sinh là loại kháng khuẩn quan trọng dùng chuyên biệt hơn trong y khoa[6] và đôi khi trong thức ăn chăn nuôi.

Con người đã sử dụng kháng sinh từ thời cổ đại. Nhiều nền văn minh đã vận dụng bánh mì mốc, hiệu ứng có lợi của nó được nhắc đến nhiều từ Ai Cập, Trung Hoa, Serbia, Hy Lạp, La Mã cổ đại. John Parkinson (1567–1650) là người đầu tiên ghi chép trực tiếp việc sử dụng mốc để trị nhiễm trùng. Kháng sinh đã cách mạng hóa y học trong thế kỷ 20. Alexander Fleming (1881–1955) khám phá ra penicillin ngày nay vào năm 1928 và nó đã chứng tỏ lợi ích lớn lao với việc được sử dụng rộng rãi trong thời chiến. Tuy nhiên, tính hiệu quả và dễ tiếp cận của kháng sinh cũng dẫn đến hành vi lạm dụng[7] và một số vi khuẩn đã tiến hóa kháng kháng sinh.[1][8][9][10] Tổ chức Y tế Thế giới nhận định kháng kháng sinh là "mối đe dọa nghiêm trọng không còn là dự đoán cho tương lai mà nó đang xảy ra ngay lúc này ở mọi nơi trên thế giới và có tiềm năng ảnh hưởng đến bất kỳ ai ở bất kỳ độ tuổi nào, bất kỳ quốc gia nào".[11]

Lịch sử

Trước hồi đầu thế kỷ 20, chữa trị nhiễm trùng chủ yếu dựa vào y học dân gian. Con người đã mô tả những hỗn hợp có thuộc tính kháng khuẩn được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng từ hơn 2.000 năm trước.[12][13] Nhiều nền văn hóa xa xưa như Ai Cập cổ đạiHy Lạp cổ đại sử dụng những vật liệu thực vật và mốc được lựa chọn đặc biệt để trị nhiễm trùng.[14][15] Công tác nghiên cứu xác ướp người Nubia trong thập niên 1990 đã phát hiện hàm lượng tetracycline đáng kể. Theo phỏng đoán thì tetracycline đến từ loại bia được pha chế vào thời điểm đó.[16]

Việc sử dụng kháng sinh trong y học hiện đại bắt đầu với sự khám phá kháng sinh tổng hợp có nguồn gốc từ thuốc nhuộm.[17][18][19][20][21]

Kháng sinh tổng hợp có nguồn gốc thuốc nhuộm

Arsphenamine hay còn gọi là salvarsan được Paul Ehrlich khám phá năm 1907.

Hóa trị liệu kháng sinh tổng hợp đóng vai một ngành khoa học và phát triển chất kháng khuẩn bắt đầu ở Đức với nhân vật là Paul Ehrlich vào cuối thập niên 1880.[17] Ehrlich nhận thấy những thuốc nhuộm nhất định sẽ nhuộm màu tế bào vi khuẩn, động vật, con người, trong khi số khác thì không. Tiếp theo ông đề xuất ý tưởng là có thể tạo ra những hóa chất hoạt động như thuốc chọn lọc sẽ bám vào và giết vi khuẩn mà không làm hại vật chủ người. Sau khi kiểm tra hàng trăm thuốc nhuộm chống những sinh vật khác nhau thì vào năm 1907 Ehrlich khám phá ra một loại hữu ích trong y khoa, hợp chất arsenic hữu cơ kháng khuẩn tổng hợp đầu tiên: salvarsan[17][18][19] mà nay được gọi là arsphenamine.

Paul Ehrlich và Sahachiro Hata

Sự kiện này đã báo trước kỷ nguyên chữa trị bằng chất kháng khuẩn bắt đầu với việc Alfred Bertheim và Ehrlich khám phá một loạt kháng sinh tổng hợp nguồn gốc arsenic vào năm 1907.[20][21] Ehrlich và Bertheim đã thử nghiệm những hóa chất khác nhau có nguồn gốc thuốc nhuộm để trị trypanosomiasis ở chuột và nhiễm spirochaeta ở thỏ nhưng những hợp chất ban đầu của họ quá độc. Trong khi đó Ehrlich và Sahachiro Hata, một nhà vi trùng học người Nhật Bản làm việc với Erlich để tìm thuốc chữa giang mai, đã thành công với hợp chất thứ 606 trong chuỗi thí nghiệm họ tiến hành. Vào năm 1910 Ehrlich và Hata công bố khám phá ra thứ mà họ gọi là thuốc 606 tại Hội nghị Y học Quốc tế ở Wiesbaden.[22] Công ty Hoechst bắt đầu đưa ra thị trường hợp chất dưới tên salvarsan, nay có tên arsphenamine, vào năm 1910.[22] Thuốc này được dùng để chữa giang mai trong nửa đầu thế kỷ 20. Vào năm 1908, Ehrlich nhận Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học vì những đóng góp cho miễn dịch học.[23] Hata được đề cử Giải Nobel Hóa học năm 1911 và Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 1912 và 1913.[24]

Vào năm 1932 hay 1933, một nhóm nghiên cứu do Gerhard Domagk dẫn đầu đã phát triển thuốc kháng khuẩn hoạt động trong cơ thể đầu tiên và sulfonamide đầu tiên tại những phòng thí nghiệm của IG Farben ở Đức,[21][25][19] điều giúp Domagk đoạt giải Nobel Y Sinh 1939.[26] Sulfanilamide, thuốc prontosil hoạt tính, không thể được cấp bằng sáng chế vì vốn đã được sử dụng trong ngành công nghiệp thuốc nhuộm vài năm.[25] Prontosil có hiệu quả tương đối rộng chống cầu khuẩn gram dương nhưng không chống được họ vi khuẩn đường ruột. Thành công này đã mau chóng kích thích nghiên cứu. Công cuộc khám phá và phát triển chất sulfonamide này đã mở ra kỷ nguyên của chất kháng khuẩn.[27][28]

Penicillin và những kháng sinh tự nhiên khác

Penicillin được Alexander Fleming khám phá năm 1928

Kể từ cuối thế kỷ 19, con người đã tường thuật những quan sát về việc một số vi sinh vật sinh sôi làm kìm hãm sự sinh sôi của những vi sinh vật khác. Những quan sát về tính đối kháng giữa vi sinh vật đã dẫn đến việc khám phá chất kháng khuẩn tự nhiên. Louis Pasteur nhận xét: "nếu chúng ta có thể can thiệp vào sự đối địch đã thấy giữa một số vi khuẩn thì điều đó có lẽ mang đến hy vọng lớn nhất cho trị liệu".[29]

Vào năm 1874 bác sĩ William Roberts nhận thấy những mẻ cấy Penicillium glaucum được dùng trong chế tạo một số loại phô mai xanh không biểu hiện nhiễm vi khuẩn.[30] Hai năm sau nhà vật lý John Tyndall cũng có đóng góp cho lĩnh vực này.[31] Louis Pasteur đã tiến hành nghiên cứu chỉ ra Bacillus anthracis không sinh trưởng nếu có sự hiện diện của Penicillium notatum.

Vào năm 1895 bác sĩ người Ý Vincenzo Tiberio công bố một tài liệu về năng lực kháng khuẩn của một số chiết xuất mốc.[32]

Vào năm 1897 nghiên cứu sinh Ernest Duchesne đệ trình một luận án có tựa "Đóng góp cho nghiên cứu về cạnh tranh sống còn ở vi sinh vật: sự đối kháng giữa mốc và vi khuẩn",[33] tác phẩm học thuật đầu tiên bàn đến năng lực trị liệu của mốc bắt nguồn từ hoạt tính kháng khuẩn của chúng. Trong luận án này, Duchesne đề xuất rằng vi khuẩn và mốc tham gia vào một trận chiến vĩnh hằng vì sự tồn vong. Ông quan sát thấy khuẩn E. coli bị Penicillium glaucum tiêu diệt khi cả hai sinh sôi trong cùng mẻ cấy và động vật thí nghiệm bị tiêm những liều trực khuẩn thương hàn gây tử vong cùng với Penicillium glaucum thì không nhiễm thương hàn. Không may sau khi giành học vị Duchesne đi nghĩa vụ quân sự nên không thể thực hiện thêm nghiên cứu nào.[34] Duchesne qua đời vì lao, một căn bệnh mà hiện chữa bằng kháng sinh.[34]

Tập tin:Alexander Fleming.jpg
Alexander Fleming được trao giải Nobel vì vai trò trong tiến trình khám phá ra penicillin

Vào năm 1928, Alexander Fleming công nhận sự tồn tại của penicillin, một phân tử do những loại mốc nhất định sản sinh có khả năng giết chết hoặc ngăn chặn sự sinh trưởng của những loại vi khuẩn nhất định. Trong khi làm việc với một mẻ cấy vi khuẩn gây bệnh, Fleming để ý thấy bào tử một loại mốc xanh là Penicillium chrysogenum ở một tấm cấy. Ông quan sát thấy sự hiện diện của mốc đã tiêu diệt hoặc ngăn vi khuẩn sinh sôi.[35] Fleming cho rằng mốc này phải tiết ra một chất kháng khuẩn mà ông đặt tên là penicillin vào năm 1928. Fleming tin con người có thể khai thác thuộc tính kháng khuẩn này cho hóa trị liệu. Ban đầu Fleming mô tả một số thuộc tính sinh học của nó rồi nỗ lực sử dụng một chế phẩm thô để điều trị một số dạng nhiễm trùng, tuy nhiên ông không thể tiến xa hơn nếu không có sự trợ giúp của những chuyên gia hóa học.[36][37]

Ernst Chain, Howard FloreyEdward Abraham đã tinh chế thành công penicillin G, penicillin đầu tiên vào năm 1942 nhưng nó chưa được phổ biến rộng rãi bên ngoài quân đội Đồng minh trước năm 1945. Sau này, Norman Heatley đã phát triển công nghệ chiết xuất ngược giúp tinh chế hiệu quả lượng lớn penicillin. Cấu trúc hóa học của penicillin được Abraham đề xuất lần đầu vào năm 1942[38] và được Dorothy Crowfoot Hodgkin xác minh năm 1945. Penicillin tinh chế thể hiện hoạt tính kháng khuẩn hiệu nghiệm chống một phạm vi rộng vi khuẩn và có độc tính thấp ở người. Hơn nữa, không như sulfonamide tổng hợp, hoạt tính của penicillin không bị hạn chế bởi những thành phần sinh học như mủ. Sự phát triển của penicillin đã làm vực lại mối quan tâm đến nghiên cứu những hợp chất kháng sinh có độ hiệu quả và an toàn tương tự.[39] Chain và Florey đã phát triển thành công penicillin làm thuốc điều trị, điều mà Fleming, người vô tình khám phá ra penicillin, không thể làm. Cả ba đã cùng nhau chia sẻ giải Nobel Y học năm 1945.[40]

Florey tín nhiệm Rene Dubos tiên phong tìm kiếm một cách thận trọng và có hệ thống các hợp chất kháng khuẩn mới, điều dẫn đến việc khám phá gramicidin và khôi phục nghiên cứu của Florey về penicillin.[41] Vào năm 1939, trùng thời điểm Chiến tranh thế giới thứ Hai bắt đầu, Dubos báo cáo phát hiện kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên đầu tiên là tyrothricin, một hợp chất có 20% gramicidin và 80% tyrocidine từ Bacillus brevis. Đây là một trong những kháng sinh được sản xuất thương mại đầu tiên và rất hiệu quả trong điều trị vết thương và lở loét trong Chiến tranh thế giới thứ Hai.[41] Tuy nhiên gramicidin không thể sử dụng toàn thân vì độc tính. Tyrocidine cũng tỏ ra quá độc cho sử dụng toàn thân. Các kết quả nghiên cứu thu được không được hai phe Trục và Đồng minh chia sẻ trong Thế chiến II và bị hạn chế tiếp cận trong Chiến tranh Lạnh.[42]

Cuối thế kỷ 20

Vào giữa thế kỷ 20 số lượng chất kháng sinh mới được đưa vào sử dụng trong y tế gia tăng đáng kể. Có 12 nhóm kháng sinh mới được đưa vào từ năm 1935 đến 1968. Tuy nhiên, sau đó số nhóm mới sụt giảm rõ rệt khi mà trong khoảng 1969 đến 2003 chỉ có thêm hai nhóm.[43]

Tham khảo

  1. a b Antibiotics, NHS, ngày 5 tháng 6 năm 2014, truy cập ngày 17 tháng 1 năm 2015
  2. Factsheet for experts, European Centre for Disease Prevention and Control, lưu trữ từ nguyên tác ngày 21 tháng 12 năm 2014, truy cập ngày 21 tháng 12 năm 2014
  3. Ví dụ, metronidazole: Metronidazole, The American Society of Health-System Pharmacists, truy cập ngày 31 tháng 7 năm 2015
  4. Chemical Analysis of Antibiotic Residues in Food., John Wiley & Sons, Inc., 2012, tr. 1–60, ISBN 978-1-4496-1459-1
  5. ou=, c=AU; o=The State of Queensland; ou=Queensland Health (ngày 6 tháng 5 năm 2017), "Why antibiotics can't be used to treat your cold or flu", www.health.qld.gov.au (trong English), truy cập ngày 13 tháng 5 năm 2020
  6. "General Background: Antibiotic Agents", Alliance for the Prudent Use of Antibiotics, lưu trữ từ nguyên tác ngày 14 tháng 12 năm 2014, truy cập ngày 21 tháng 12 năm 2014
  7. Laxminarayan, Ramanan; Duse, Adriano; Wattal, Chand; Zaidi, Anita K M; Wertheim, Heiman F L; Sumpradit, Nithima; Vlieghe, Erika; Hara, Gabriel Levy; Gould, Ian M; Goossens, Herman; Greko, Christina; So, Anthony D; Bigdeli, Maryam; Tomson, Göran; Woodhouse, Will; Ombaka, Eva; Peralta, Arturo Quizhpe; Qamar, Farah Naz; Mir, Fatima; Kariuki, Sam; Bhutta, Zulfiqar A; Coates, Anthony; Bergstrom, Richard; Wright, Gerard D; Brown, Eric D; Cars, Otto (tháng 12 năm 2013), "Antibiotic resistance—the need for global solutions", The Lancet Infectious Diseases, 13 (12): 1057–1098, doi:10.1016/S1473-3099(13)70318-9, hdl:10161/8996, PMID 24252483
  8. Brooks, Megan (ngày 16 tháng 11 năm 2015), "Public Confused About Antibiotic Resistance, WHO Says", Medscape Multispeciality, truy cập ngày 21 tháng 11 năm 2015 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  9. Gould, K (2016), "Antibiotics: From prehistory to the present day", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 71 (3): 572–575, doi:10.1093/jac/dkv484, PMID 26851273
  10. Gualerzi, Claudio O.; Brandi, Letizia; Fabbretti, Attilio; Pon, Cynthia L. (ngày 4 tháng 12 năm 2013), Antibiotics: Targets, Mechanisms and Resistance, John Wiley & Sons, tr. 1, ISBN 978-3-527-33305-9 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  11. Antimicrobial resistance: global report on surveillance (PDF), The World Health Organization, tháng 4 năm 2014, ISBN 978-92-4-156474-8, truy cập ngày 13 tháng 6 năm 2016
  12. Lindblad WJ (tháng 6 năm 2008), "Considerations for determining if a natural product is an effective wound-healing agent", The International Journal of Lower Extremity Wounds, 7 (2): 75–81, doi:10.1177/1534734608316028, PMID 18483011, S2CID 5059255
  13. D'Costa VM, King CE, Kalan L, Morar M, Sung WW, Schwarz C, Froese D, Zazula G, Calmels F, Debruyne R, Golding GB, Poinar HN, Wright GD (tháng 8 năm 2011), "Antibiotic resistance is ancient", Nature, 477 (7365): 457–61, Bibcode:2011Natur.477..457D, doi:10.1038/nature10388, PMID 21881561, S2CID 4415610
  14. Forrest RD (tháng 3 năm 1982), "Early history of wound treatment", Journal of the Royal Society of Medicine, 75 (3): 198–205, PMC 1437561, PMID 7040656
  15. Wainwright, Milton (1989), "Moulds in ancient and more recent medicine", Mycologist, 3 (1): 21–23, doi:10.1016/S0269-915X(89)80010-2 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  16. Armelagos, George (2000), "Take Two Beers and Call Me in 1,600 Years: Use of Tetracycline by Nubians and Ancient Egyptians" (PDF), Natural History (5, May): 50–53, truy cập ngày 13 tháng 3 năm 2017
  17. a b c Calderon CB, Sabundayo BP (2007). Antimicrobial Classifications: Drugs for Bugs. In Schwalbe R, Steele-Moore L, Goodwin AC. Antimicrobial Susceptibility Testing Protocols. CRC Press. Taylor & Frances group. ISBN 978-0-8247-4100-6
  18. a b Limbird LE (tháng 12 năm 2004), "The receptor concept: a continuing evolution", Molecular Interventions, 4 (6): 326–36, doi:10.1124/mi.4.6.6, PMID 15616162
  19. a b c Bosch F, Rosich L (2008), "The contributions of Paul Ehrlich to pharmacology: a tribute on the occasion of the centenary of his Nobel Prize", Pharmacology, 82 (3): 171–9, doi:10.1159/000149583, PMC 2790789, PMID 18679046
  20. a b Williams KJ (tháng 8 năm 2009), "The introduction of 'chemotherapy' using arsphenamine - the first magic bullet", Journal of the Royal Society of Medicine, 102 (8): 343–8, doi:10.1258/jrsm.2009.09k036, PMC 2726818, PMID 19679737
  21. a b c Goodman, Louis S.; Gilman, Alfred (1941), The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York: Macmillan Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  22. a b Frith, John, "Arsenic – the "Poison of Kings" and the "Saviour of Syphilis"", Journal of Military and Veterans' Health, 21 (4), truy cập ngày 31 tháng 1 năm 2017 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  23. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908", NobelPrize.org
  24. "Nomination Archive", NobelPrize.org, tháng 4 năm 2020
  25. a b Aminov RI (2010), "A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future", Frontiers in Microbiology, 1: 134, doi:10.3389/fmicb.2010.00134, PMC 3109405, PMID 21687759
  26. Physiology or Medicine 1939 – Presentation Speech, Nobel Foundation, truy cập ngày 14 tháng 1 năm 2015
  27. Wright PM, Seiple IB, Myers AG (tháng 8 năm 2014), "The evolving role of chemical synthesis in antibacterial drug discovery", Angewandte Chemie, 53 (34): 8840–69, doi:10.1002/anie.201310843, PMC 4536949, PMID 24990531
  28. Aminov RI (ngày 1 tháng 1 năm 2010), "A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future", Frontiers in Microbiology, 1: 134, doi:10.3389/fmicb.2010.00134, PMC 3109405, PMID 21687759
  29. Kingston W (tháng 6 năm 2008), "Irish contributions to the origins of antibiotics", Irish Journal of Medical Science, 177 (2): 87–92, doi:10.1007/s11845-008-0139-x, PMID 18347757, S2CID 32847260
  30. Foster W, Raoult A (tháng 12 năm 1974), "Early descriptions of antibiosis", The Journal of the Royal College of General Practitioners, 24 (149): 889–94, PMC 2157443, PMID 4618289, the first scientific observations of the antagonistic actions of various micro-organisms were made ... by William Roberts of Manchester (1874) and John Tyndall of London (1876).
  31. Foster W, Raoult A (tháng 12 năm 1974), "Early descriptions of antibiosis", The Journal of the Royal College of General Practitioners, 24 (149): 889–94, PMC 2157443, PMID 4618289, Both Roberts and Tyndall indicated that the Penicillium molds had some property or had an activity which inhibited bacterial growth.
  32. Bucci, Roberto; Gallì, Paola (ngày 11 tháng 5 năm 2012), "Public Health History Corner Vincenzo Tiberio: a misunderstood researcher", Italian Journal of Public Health (trong English), 8 (4), ISSN 1723-7815 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  33. Duchesne, Ernest (ngày 23 tháng 9 năm 2017), Duchesne's Antagonism between molds and bacteria, an English Colloquial Translation, dịch bởi Witty, Michael, ISBN 978-1-5498-1696-3 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  34. a b Straand, Jørund; Gradmann, Christoph; Simonsen, Gunnar Skov; Lindbæk, Morten (2008), International Encyclopedia of Public Health: Antibiotic Development and Resistance, Academic Press, tr. 200, truy cập ngày 31 tháng 1 năm 2017 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  35. Tan SY, Tatsumura Y (tháng 7 năm 2015), "Alexander Fleming (1881-1955): Discoverer of penicillin", Singapore Medical Journal, 56 (7): 366–7, doi:10.11622/smedj.2015105, PMC 4520913, PMID 26243971
  36. Fleming A (1980), "Classics in infectious diseases: on the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae by Alexander Fleming, Reprinted from the British Journal of Experimental Pathology 10:226-236, 1929", Reviews of Infectious Diseases, 2 (1): 129–39, doi:10.1093/clinids/2.1.129, PMC 2041430, PMID 6994200; Reprint of Krylov AK (929), "[Gastroenterologic aspects of the clinical picture of internal diseases]", Terapevticheskii Arkhiv, 63 (2): 139–41, PMID 2048009
  37. Sykes R (2001), "Penicillin: from discovery to product", Bulletin of the World Health Organization, 79 (8): 778–9, PMC 2566502, PMID 11545336
  38. Jones, David S.; Jones, John H. (ngày 1 tháng 12 năm 2014), "Sir Edward Penley Abraham CBE. 10 June 1913 – 9 May 1999", Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society (trong English), 60: 5–22, doi:10.1098/rsbm.2014.0002, ISSN 0080-4606 Bỏ qua tham số chưa biết |name-list-style= (trợ giúp)
  39. Florey HW (tháng 11 năm 1945), "Use of Micro-organisms for Therapeutic Purposes", British Medical Journal, 2 (4427): 635–42, doi:10.1136/bmj.2.4427.635, PMC 2060276, PMID 20786386
  40. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945, The Nobel Prize Organization, truy cập ngày 13 tháng 1 năm 2018
  41. a b Van Epps HL (tháng 2 năm 2006), "René Dubos: unearthing antibiotics", The Journal of Experimental Medicine, 203 (2): 259, doi:10.1084/jem.2032fta, PMC 2118194, PMID 16528813
  42. Capocci M (ngày 1 tháng 1 năm 2014), "Cold drugs. Circulation, production and intelligence of antibiotics in post-WWII years", Medicina Nei Secoli, 26 (2): 401–21, PMID 26054208
  43. Conly, Jm; Johnston, Bl (2005), "Where are all the new antibiotics? The new antibiotic paradox", Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology (trong English), 16 (3): 159–160, doi:10.1155/2005/892058, ISSN 1712-9532, PMC 2095020, PMID 18159536