Vào khoảng năm 1743, ông rời Thăng Long về quê ngoại, ở thôn Bầu Thượng, xã Tình Diệm, huyện Hương Sơn, tỉnh [[Hà Tĩnh]], để thay anh chăm sóc mẹ già. Đây là nơi Lê Hữu Trác bắt đầu khởi nghiệp y đạo, trị bệnh cứu người. Vì vậy, ông lấy biệt hiệu là Hải Thượng Lãn Ông (海上懶翁, "Ông Lười" ở Hải Dương, quê cha và Bầu Thượng, quê mẹ). Khi về Hương Sơn ẩn cư học thuốc, ông miệt mài ngày đêm, đọc rất nhiều sách và lặn lội lên rừng kiếm cây thuốc quý… Năm 1751, ông ra Kinh đô tìm thầy học thêm nhưng không gặp được thầy giỏi, ông lại trở về Hà Tĩnh say mê nghiên cứu. Chẳng bao lâu trở thành danh y nổi tiếng khắp vùng, năm 1760, ông mở trường dạy thuốc cho môn đệ, trao đổi với đồng nghiệp về y lý và biện chứng luận trị, sưu tầm phương thuốc… Năm 1782, ông được mời lên Kinh đô chữa bệnh cho thế tử Trịnh Cán, con trai chúa [[Trịnh Sâm]]. Ở Thăng Long, Lãn Ông đã gặp người em rể họ là Bảng nhãn [[Lê Quý Đôn]] đang làm Thượng thư Bộ Lễ và đàm luận văn chương, thế sự rất là tâm đắc. Chữa bệnh cho thế tử xong, ông được Chúa Trịnh mời ở lại triều để làm quan Thái y, chăm lo sức khỏe cho cung Vua phủ Chúa, nhưng ông đã một mực từ chối xin về quê, lấy cớ phải chắm sóc mẹ già. Trong dịp này, ông viết cuốn ''Thương kinh ký sự'' (Kể chuyện lên Kinh), một tác phẩm văn thơ nổi tiếng thời đó, thể hiện nỗi lòng và chí hướng của mình.