Bệnh di truyền là là kết quả của bất thường về gen hoặc nhiễm sắc thể, các bất thường này được truyền từ thế hệ trước (ông bà, bố mẹ) sang thế hệ sau (con, cháu). Có 2 nhóm bệnh di truyền ở người là bệnh di truyền phân tử và bệnh di truyền nhiễm sắc thể (NST).

Mô tả

Bệnh di truyền phân tử là những bệnh được nghiên cứu cơ chế gây bệnh ở mức độ phân tử. Phần lớn các bệnh di truyền phân tử đều do các đột biến gen gây nên, làm ảnh hưởng đến sự tổng hợp của một prôtêin nào đó trong cơ thể. Alen đột biến có thể hoàn toàn không tổng hợp được prôtêin, tăng hay giảm số lượng prôtêin, mất chức năng prôtêin hoặc tổng hợp ra prôtêin bị thay đổi chức năng, có chức năng khác thường, dẫn đến rối loạn trao đổi chất trong cơ thể và gây bệnh. Bệnh chủ yếu do một gen gây ra- rối loạn đơn gen. Người ta ước tính rằng khoảng 1% dân số có rối loạn đơn gen. Rối loạn này gồm 3 loại chủ yếu:

- Bệnh di truyền trội trên NST thường.

- Bệnh di truyền lặn trên NST thường.

- Bệnh di truyền liên kết X.

Các đột biến cấu trúc hay số lượng NST thường liên quan đến rất nhiều gen và gây ra hàng loạt tổn thương ở các hệ cơ quan của người bệnh nên thường được gọi là hội chứng bệnh. Bất thường NST được chia làm 2 dạng:

- Bất thường số lượng NST.

- Bất thường cấu trúc NST.

Nguyên nhân và triệu chứng

Bệnh di truyền trội trên NST thường là những rối loạn mà bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng các triệu chứng khi chỉ có một bản sao duy nhất của gen đột biến (dị hợp tử với đột biến). Bệnh tăng cholesterol máu gia đình do đột biến gen quy định thụ thể lipoprotein mật độ thấp trên NST 19, gây rối loạn chuyển hóa lipid, làm tăng mỡ máu nghiêm trọng, hình thành các mảng xơ vữa động mạch, dẫn đến các bệnh nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, đột quỵ. Một số ví dụ khác như: Bệnh xương thủy tinh; Bệnh Huntington.

Bệnh di truyền lặn trên NST thường là những rối loạn chỉ rõ ràng về mặt lâm sàng khi bệnh nhân là đồng hợp tử về căn bệnh này (tức là mang cả hai bản sao của gen đột biến). Ví dụ: Bệnh Phenylketo niệu (PKU) do đột biến gen mã hóa enzim xúc tác chuyển hóa pheninalanin thành tirozin (trên NST 12), pheninalanin không được chuyển hóa nên ứ đọng trong máu, lên não gây độc tế bào thần kinh dẫn đến thiểu năng trí tuệ, mất trí nhớ.

Bệnh di truyền liên kết X gây ra do bất thường gen nằm trên NST X, hầu hết là do gen lặn. Rối loạn liên kết X rất phức tạp do nữ giới có hai bản sao, với một bản không hoạt động, còn nam giới chỉ có một bản sao. Do đó, nguy cơ lâm sàng và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở nam thường nhiều hơn nữ. Bệnh mù màu là ví dụ phổ biến của bệnh di truyền liên kết NST giới tính X, phát sinh do đột biến hoặc thiếu một gen trên nhiễm sắc thể X, làm rối loạn tế bào cảm thụ ánh sáng ở mắt cần để phân biệt màu sắc. Một số ví dụ khác như: Bệnh máu khó đông- Hemophilia; Bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne.

Bất thường số lượng NST (Thể lệch bội) do sự không phân ly trong quá trình phân bào, trong đó cặp NST tương đồng di chuyển đến cùng một tế bào con nên trứng được thụ tinh sẽ nhận được một hoặc ba bản sao của NST thay vì hai bản như thông thường. Do liên quan đến nhiều gen, làm thay đổi cân bằng bộ gen nên hầu hết các rối loạn số lượng NST đều gây chết phôi, đặc biệt là mất NST. Các rối loạn không gây chết thường dẫn đến vô sinh, bởi vì chúng ngăn cản quá trình phân bào bình thường. Bất thường số lượng NST có thể xảy ra ở NST thường hay giới tính.

- Bất thường số lượng NST thường: Hội chứng Down (3 NST 21 hay trisomy 21) là bệnh về NST phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh còn sống, xuất hiện với tỷ lệ khoảng 1/400-1500 trẻ sơ sinh. Nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down tăng theo tuổi mẹ vì vậy phụ nữ trên 35 tuổi nên được làm đầy đủ các xét nghiệm đặc biệt trong thai kỳ. Đặc điểm thường gặp: chậm phát triển và khuyết tật trí tuệ ở mức nhẹ đến trung bình; khuôn mặt đặc trưng với đầu nhỏ, mặt bẹt, lưỡi thè, mắt xếch, mũi tẹt, cổ ngắn; dị tật về cấu trúc tim, dị tật ống tiêu hóa hẹp tá tràng, phình giãn đại tràng; trương lực cơ thấp hoặc kém. Ngoài ra cũng có một số bệnh lý phổ biến khác về bất thường số lượng NST thường như trisomy 13, trisomy 18.

- Bất thường số lượng NST giới tính: Hội chứng Turner (1 NST X hay monosomy X) xuất hiện với tỷ lệ 1/2500 trẻ nữ. Đặc điểm thường gặp: lùn cân đối; dị tật về cấu trúc tim; rối loạn chức năng chính của buồng trứng dẫn đến mất kinh và vô sinh. Một số rối loạn ít phổ biến hơn như: Hội chứng Triple X (3 NST X); Hội chứng Klinefelter (47,XXY); Hội chứng Jacobs (47,XYY).

Rối loạn cấu trúc NST là kết quả của sự đứt gãy và nối lại không chính xác của các đoạn NST. Một loạt các bất thường cấu trúc NST bao gồm:

- Mất đoạn NST khi một phần của NST bị thiếu, có thể dẫn đến các tình trạng khuyết tật trí tuệ và khuyết tật phát triển cũng như dị tật bẩm sinh. Hội chứng Cri du Chat (hội chứng mèo kêu), là một trong những bệnh di truyền hiếm gặp do mất đoạn cánh ngắn NST số 5, trẻ sinh ra mắc hội chứng này thường có đầu nhỏ, nhẹ cân, nhược cơ, chậm phát triển trí tuệ, gặp khó khăn trong việc ăn và thở. Đặc biệt tiếng khóc của trẻ giống tiếng mèo kêu. Một số ví dụ khác như: Hội chứng Wolf-Hirschhorn (hội chứng 4p), gây ra bởi mất đoạn 1p36 trên NST số 4; Hội chứng DiGeorge (hội chứng mất đoạn 22q11.2) gây ra bởi vi mất đoạn ở cánh dài NST 22; Hội chứng Prader-Willi (hội chứng mất đoạn 15q11-q13), gây ra bởi vi mất đoạn trên cánh dài NST 15).

- Lặp đoạn NST đôi khi được biết đến như trisomy một phần, xảy ra khi có thêm một bản sao của một đoạn NST. Lặp đoạn NST có thể dẫn đến các tình trạng khuyết tật trí tuệ cũng như dị tật bẩm sinh. Hội chứng Pallister Killian là kết quả của việc nhân đôi cánh ngắn NST số 12. Bệnh thường gặp ở dạng khảm, trong cơ thể bệnh nhân có 2 dòng tế bào, 1 dòng tế bào có thêm một phần cánh ngắn NST 12 và 1 dòng bình thường. Biểu hiện thường gặp bao gồm thiểu năng trí tuệ nghiêm trọng, trương lực cơ kém, đặc điểm khuôn mặt "thô" và vầng trán nổi bật, môi trên rất mỏng, môi dưới dày hơn và mũi ngắn.

- Chuyển đoạn NST là hiện tượng trao đổi đoạn giữa hai NST, có hai kiểu chuyển đoạn là chuyển đoạn tương hỗ và chuyển đoạn hòa hợp tâm (Chuyển đoạn Robertson). Những người mang chuyển đoạn tương hỗ cân bằng và chuyển đoạn hòa hợp tâm thường không có biểu hiện lâm sàng nhưng có nguy cơ: vô sinh, sảy thai liên tiếp, sinh con bị dị tật, khuyết tật về trí tuệ và phát triển. Bệnh lý chuyển đoạn thường gặp nhất là bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính (CML), một loại ung thư máu phổ biến. Một phần NST 9 chuyển đoạn với một phần NST 22, tạo NST Philadelphia. NST Philadelphia có mặt trong các tế bào máu 90% số người mắc bệnh bạch cầu tủy xương mạn tính.

- Đảo đoạn NST xảy ra khi một NST bị phá vỡ ở hai vùng và kết quả là đoạn ADN được đảo ngược và chèn lại vào NST. Mặc dù có những ảnh hưởng có thể có đối với khả năng sinh sản do các NST không cân bằng do sự giao thoa trong vùng đảo đoạn trong dị hợp tử, đối với một số trường hợp không có nguy cơ sảy thai hoặc các vấn đề về phân ly NST trong quá trình phân bào.

- NST vòng hình thành khi đầu hai nhánh của cùng một NST bị đứt, sau đó kết hợp với nhau để tạo thành một NST hình nhẫn. Bệnh lý điển hình cho bất thường này là hội chứng NST vòng số 14, đặc trưng bởi tình trạng động kinh và thiểu năng trí tuệ.

Chẩn đoán

Chẩn đoán một bệnh di truyền căn cứ vào đặc điểm cơ thể tiền sử bệnh tật cá nhân hay gia đình hoặc các kết quả kiểm tra sàng lọc.

Khám cơ thể bao gồm cả thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng. Bệnh di truyền thường có các biểu hiện đặc trưng tuỳ theo rối loạn.

Tiền sử bệnh tật: Thông tin về sức khoẻ cá nhân, thường là khi sinh ra, có thể cung cấp những chứng cứ để chẩn đoán di truyền. Tiền sử của một người bao gồm các vấn đề về sức khoẻ trong quá khứ, những lần nhập viện và phẫu thuật, dị ứng, thuốc men đã dùng và các kết quả của bất kỳ thử nghiệm y khoa hoặc di truyền nào đã thực hiện.

Tiền sử bệnh tật gia đình (cha mẹ, anh chị em ruột, con cái và những người họ hàng xa hơn): Vì các bệnh di truyền thường xảy ra trong gia đình nên thông tin về sức khoẻ của các thành viên trong gia đình có thể là một công cụ quan trọng để chẩn đoán những rối loạn này.

Các test xét nghiệm bao gồm test di truyền: Xét nghiệm sinh học phân tử, nhiễm sắc thể và sinh hoá được sử dụng để chẩn đoán rối loạn di truyền. Các xét nghiệm khác đo nồng độ một số chất trong máu và nước tiểu cũng có thể giúp đề xuất chẩn đoán.

Điều trị

Hầu hết bệnh di truyền không thể chữa khỏi. Tuy nhiên, những tiến bộ y học gần đây có thể điều trị nâng đỡ các biểu hiện bệnh và triệu chứng liên quan, góp phần giúp người bệnh có cuộc sống bình thường như hội chứng Down hay hội chứng Klinefelter.

Đối với một nhóm các bệnh di truyền liên quan đến quá trình trao đổi chất làm gián đoạn việc sản xuất các enzyme cụ thể, các phương pháp điều trị đôi khi bao gồm thay đổi chế độ ăn uống hoặc thay thế enzyme bị thiếu. Hạn chế một số chất trong chế độ ăn uống có thể giúp ngăn ngừa sự tích tụ của các chất độc hại thường bị phân hủy bởi enzyme. Trong một số trường hợp, liệu pháp thay thế enzyme có thể giúp bù đắp lượng enzyme bị thiếu hụt.

Đối với các bệnh di truyền khác, liệu pháp điều trị tùy theo tình trạng cụ thể của từng cá nhân. Ví dụ, một chứng rối loạn di truyền liên quan đến dị tật tim có thể được điều trị bằng phẫu thuật để sửa chữa hoặc cấy ghép tim. Các bệnh về máu như hồng cầu hình liềm có thể được điều trị bằng cách cấy ghép tủy xương cho phép tạo ra các tế bào máu bình thường. Nếu phẫu thuật được thực hiện sớm, có thể giúp ngăn ngừa các cơn đau và các biến chứng khác trong tương lai. Hầu hết các liệu pháp điều trị bệnh di truyền không làm thay đổi các đột biến gen cơ bản, tuy nhiên, một số rối loạn đã được điều trị bằng liệu pháp gen. Kỹ thuật này liên quan đến việc thay đổi gen của một người để ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh. Liệu pháp gen, cùng với nhiều phương pháp điều trị và phòng ngừa khác đối với các bệnh di truyền đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Tiên lượng

Hầu hết bệnh di truyền đều tồn tại suốt đời và được điều trị nâng đỡ hơn là chữa khỏi.

Tiên lượng của các bệnh di truyền rất khác nhau, ngay cả giữa những người mắc cùng căn bệnh. Một số rối loạn di truyền gây ra các vấn đề về thể chất và phát triển nghiêm trọng đến mức người bệnh không thể hòa nhập với cuộc sống. Những bệnh này có thể gây sẩy thai (bệnh thiếu máu tán huyết Thalassemia) hoặc trẻ sơ sinh chết lưu hoặc chết ngay sau khi sinh (hội chứng Edwards hay hội chứng Patau). Những bệnh nhân ít nghiêm trọng hơn có thể sống đến tuổi trưởng thành nhưng tuổi thọ bị rút ngắn do các vấn đề sức khỏe liên quan đến bệnh.

Phòng ngừa

Để chủ động phòng tránh bệnh di truyền, cặp vợ chồng nên làm xét nghiệm di truyền học để sàng lọc gen lặn, phát hiện kịp thời nguy cơ phát bệnh ở thế hệ sau như bệnh thiếu máu Thalassemia, từ đó lựa chọn phương pháp phù hợp để sinh con khỏe mạnh và lành lặn. Khi mang thai, xét nghiệm sàng lọc NIPT là một phương pháp hữu hiệu để phát hiện sớm các hội chứng di truyền do bất thường nhiễm sắc thể như hội chứng Down, Edwards và Patau.

Tài liệu tham khảo

1. Levine, Fred. Chapter 1: Basic Genetic Principles. Section 1: Genetics and Embryology. Fetal and Neonatal Physiology (Fifth Edition). 2017: 1-13.
2. Cung Bỉnh Chung. Khái niệm về bệnh di truyền ở người, Nhà xuất bản y học.
3. Haider, M. Chapter 5: Inborn Errors of Metabolism. Clinical Biochemistry. 1982: 145-207.
4. Shen, Chang-Hui. Chapter 13: Molecular Diagnosis of Chromosomal Disorders. Diagnostic Molecular Biology. January 1, 2019: 331-358.
5. Shen, Chang-Hui. Chapter 14: Molecular Diagnosis of Mutation and Inherited Diseases. Diagnostic Molecular Biology. January 1, 2019: 359-386.
6. Tsai, A. C.-H., et al. Chapter 24: Chromosomal disorders and fragile X syndrome. Developmental-Behavioral Pediatrics. 2009: 224-234.
7. Chad, R. H.-E, et al. Chapter 20: Chromosome Disorders. Avery's Diseases of the Newborn (Tenth Edition). 2018: 211-223.